Medio-oeste americano, 1967. Larry Gopnik (Michael Stuhlbarg) es un profesor de física que ve cómo de la noche a la mañana su vida comienza a derrumbarse. Larry es un hombre bueno, un marido fiel y afectuoso, un buen padre y un profesor serio. Pero, de repente, todo en su vida empieza a ir mal. Su mujer lo abandona sin explicaciones, y el amante de ella lo convence para que deje el domicilio conyugal por el bien de los niños y se mude a un motel. De pronto, la carrera de Larry se ve amenazada por una serie de anónimos en los que se le acusa, de manera vaga, de traición. Para colmo, cuando el amante de su mujer muere en un accidente de coche, ella le exige que pague el entierro. Y por si esto fuera poco, también tendrá que pagar la fianza de un hermano jugador. A pesar de tantas desgracias, es imposible no reírse de la mala suerte de Larry en un mundo que quizá nos sea demasiado familiar…